近日，我校市中医临床医学院肿瘤临床医学中心李雁教授团队联合美国埃默里大学孙士勇教授课题组在国际权威学术期刊《The Journal of Clinical Investigation》发表重要研究成果。论文以“Enhancing therapeutic efficacy of RAS-targeted cancer therapy via co-targeting DNA topoisomerase II”为题，首次系统阐明了拓扑异构酶IIA（TOP2A）在sotorasib和adagrasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌过程中的变化，并在阐明其调控机制的基础上提出克服靶向耐药的新策略。 
KRAS G12C 抑制剂的问世，打破了其数十年靶点不可成药的梦魇，为携带此类驱动突变患者带来治疗的希望。但目前 KRAS G12C 抑制剂单药（如Sotorasib、adagrasib）治疗疗效有限，如何提升患者的缓解率并延缓疾病进展、提高生存时间和生活质量是临床面临的难题。其疗效不足与耐药性问题日益凸显，亟须开发新型联合治疗方案。研究发现Sotorasib和adagrasib均能促进KRAS G12C突变型癌细胞中拓扑异构酶IIα（Topo IIα）的蛋白酶体降解，并诱导DNA损伤与细胞凋亡。在Sotorasib获得性耐药细胞中，Topo IIα水平升高；无论通过敲低还是vp-16处理抑制Topo IIα，都能在体内和体外增强Sotorasib的抗肿瘤效果，并延缓或者克服Sotorasib获得性耐药的出现。这些发现，不仅确立了Topo IIα作为KRAS G12C突变型NSCLC的治疗新靶点，并提示Topo IIα表达水平可作为预测患者治疗反应及预后的标志物，更为KRAS G12C抑制剂的联合用药提供了新思路，靶向Topo IIα是一种克服KRAS G12C抑制剂局限性的潜在有效策略。
我校附属市中医医院肿瘤临床医学中心肿瘤二科许荣忠主治医师为论文第一作者，美国埃默里大学孙士勇教授、陈震教授为论文共同通讯作者。上海中医药大学为论文第一单位。（科技处）