近日，我校中药学院张彤教授/丁越研究员团队在国际期刊Advanced Composites and Hybrid Materials上发表题为Shuttle-like Fe(III)-Gambogic Acid Nanoassemblies: Disrupting Intracellular Redox Balance and Enhancing Tumor Penetration to Amplify Ferroptosis Therapy of Large Tumors的研究论文。该研究基于金属配位，构建了一种级联增强藤黄酸铁死亡的纳米制剂，有效抑制乳腺癌生长，为中药来源的铁死亡诱导剂开发和多功能纳米制剂设计提供了新策略。
近年来，铁死亡在肿瘤治疗领域展现出巨大潜力，其通过脂质过氧化积累高效杀伤肿瘤细胞的作用备受关注。然而，现有铁死亡诱导剂存在靶向性差、细胞内抗氧化系统补偿以及肿瘤微环境抗性等局限，导致治疗效果不佳。针对这一难题，团队首次发现并证明藤黄酸是一种铁死亡诱导剂，并证明了基于Kelch样ECH关联蛋白1—核因子E2相关因子2（Keap1-Nrf2）介导的谷胱甘肽（GSH）以及硫氧还蛋白（Trx）双抗氧化通路是藤黄酸诱导细胞铁死亡的作用机制。基于藤黄酸在诱导铁死亡抗肿瘤的作用优势，进一步成功构建了梭形纳米递药系统GFGH NPs，显著提升了肿瘤深层穿透能力，增强脂质过氧化物蓄积实现了多途径级联增强铁死亡，有效抑制乳腺癌生长。
该纳米递药系统巧妙地利用了藤黄酸与铁离子的配位作用，成功构建了形状可控（球形-梭形）的GF NPs；并进一步装载葡萄糖氧化酶（GOX）及修饰透明质酸（HA）最终形成GFGH NPs。GFGH NPs独特的梭形形态使其能高效地穿透肿瘤组织并被癌细胞大量摄取。进入细胞后，GFGH NPs在肿瘤细胞内高浓度的GSH环境中迅速响应，裂解释放出藤黄酸、亚铁离子（铁离子还原）和GOX。三者协同作用，形成强大的“组合拳”：（1）GOX通过消耗葡萄糖产生饥饿疗法效果，同时提供酸性环境和H2O2；（2）亚铁离子在酸性环境下通过Fenton反应，将H2O2转化为大量杀伤性的羟基自由基；（3）藤黄酸进一步消耗细胞内GSH，并下调铁死亡关键蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）；最终共同导致脂质过氧化物无法被及时清除而大量堆积，最终高效诱导细胞铁死亡
论文第一作者为我校兰金帅高级实验师及博士毕业生刘力，张彤教授与丁越研究员为通讯作者，上海中医药大学为论文第一通讯单位。张彤/丁越团队长期聚焦于中药活性成分纳米制剂抗肿瘤研究，结合现代纳米技术发表了系列论文，为开发源于中药的抗肿瘤制剂提供了新思路和技术方法。
以上研究得到国家自然科学基金、上海领军人才、上海市优秀学术带头人、上海市曙光计划等项目的资助和支持。（科技处、中药学院）