10月10日，上海中医药大学陈红专教授团队在国际顶级学术期刊《Cell Metabolism》（最新影响因子22.415）在线发表长篇研究论文，题目为 《PGAM1新型别构抑制剂抑制非小细胞肺癌生长和转移》（A novel allosteric inhibitor of phosphoglycerate mutase 1 suppresses growth and metastasis of non-small cell lung cancer），揭示靶向磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）的新型小分子抑制剂对非小细胞肺癌增殖和转移等表型的别构调控机制。
PGAM1作为糖酵解通路关键酶之一，通过催化3-磷酸甘油酸（3-PG）转化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），参与肿瘤能量代谢的重编程，进而影响肿瘤细胞增殖和凋亡等表型。另一方面PGAMl可通过各种非代谢酶途径促进肿瘤的侵袭转移。PGAM1上调与多种恶性肿瘤包括非小细胞肺癌的恶性表型与不良预后密切相关。因此，调控肿瘤PGAM1代谢酶的新型小分子抑制剂一直受到国际医药界极大关注。
课题组运用结构生物学和药物合理设计手段，通过基于先导物结构优化得到了一种新型的PGAM1抑制剂（命名为HKB99，国家发明专利申请号201910284333.4），具有别构调控小细胞肺癌生物学表型的独特药理学作用。研究表明HKB99能作用于PGAM1邻近底物结合口袋的别构位点，负性调控PGAM1活性，抑制3-PG向2-PG的转化，抑制非小细胞肺癌以及厄洛替尼耐药非小细胞肺癌的细胞增殖；通过上调细胞中活性氧（ROS）水平，激活JNK/c-Jun信号通路诱导非小细胞肺癌细胞凋亡；另一方面，HKB99可别构结合PGAM1，通过R191稳定201-210段氨基酸的构象，减弱PGAM1与α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，ACTA2）互作，进而抑制非小细胞肺癌细胞的转移。该研究工作采用化学生物学和药理学的系统研究设计，发现全新PGAM1抑制剂HKB99可别构调控PGAM1代谢和非代谢双重途径抑制肺癌的生物学表型，为进一步探索PGAM1代谢酶靶点和新药的研究提供新策略。
上海交通大学医学院沈瑛副研究员、复旦大学药学院周璐副教授和上海中医药大学陈红专教授为该论文共同通讯作者，联合来自上海转化医学协同创新中心、中国科学院上海药物研究所、国家癌基因和相关基因重点实验室、教育部细胞凋亡和分化重点实验室等单位多位专家的研究工作，受到国家自然科学基金、上海市教委一流学科建设等的支持。陈红专教授长期从事药理学研究，现为我校交叉科学研究院中药系统药理学中心、附属曙光医院教授。在肿瘤药理学领域带领科研团队聚焦于肿瘤分子和纳米靶向治疗策略以及肿瘤耐药性机制的研究，己取得一系列创新成果。近年来，作为通讯作者和共同作者在Nat Med，Adv Sci，Genome Biol，ACS nano，Nat Chem Biol，Nat Commun，Leukemia，Theranostic，Oncogene，Br J Pharmacol等国际一流杂志上发表一系列高质量SCI论文。
中国工程院院士丁健认为该研究报道了新型PGAM1小分子别构抑制剂HKB99，证实了HKB99通过别构调节PGAM1，实现对PGAM1代谢酶活性和非代谢酶依赖的蛋白-蛋白相互作用的双重作用，从而全方位阻断PGAM1促进肿瘤生长和肿瘤转移的作用，并能克服靶向药物耐药。本研究的发现，为靶向PGAM1的抗肿瘤药物研发提供了全新的思路，奠定了重要的研究基础。值得注意的是，以往多项研究也提示，代谢酶的非酶活功能可能广泛存在，本研究也为代谢酶抑制剂的研发提供了重要的思路，有望催生靶向肿瘤代谢抗肿瘤药物研发的新突破。（科技处）